乙腈生產(chǎn)工廠彪仕奇：銅催化的乙腈作為氰化試劑的芳烴氰化反應(yīng)
芳基腈化合物在很多染料、除草劑、農(nóng)藥、天然產(chǎn)物和藥物中有著廣泛的應(yīng)用。而且，氰基化合物也是一種很重要的中間體，可以用來(lái)合成醛、胺、脒、四氮唑、酰胺和相應(yīng)的羧基衍生物。乙腈生產(chǎn)工廠彪仕奇發(fā)現(xiàn)，近幾十年，用過(guò)渡金屬催化的方法來(lái)合成芐腈已經(jīng)取得了重大進(jìn)展。與此同時(shí)，芳基鹵代物、活化的芳烴和含有導(dǎo)向基團(tuán)的芳烴的氰化反應(yīng)也有長(zhǎng)足發(fā)展。在這些方法中，大多數(shù)都要用到金屬氰化物作為氰化試劑。而大多數(shù)氰化試劑，尤其是KCN, CuCN, Zn(CN)2和TMSCN等，都有很強(qiáng)的毒性。最近，作為一種替代策略，對(duì)復(fù)合氰源的研究（比如銨鹽與DMF或DMSO結(jié)合）已經(jīng)引起了人們?cè)絹?lái)越多的注意。
現(xiàn)在，用不含導(dǎo)向基團(tuán)的簡(jiǎn)單芳烴為原料做芐腈的氰化反應(yīng)具有很大的吸引力。這種策略避免了底物的預(yù)官能團(tuán)化，更重要的是，簡(jiǎn)單芳烴作為原料，來(lái)源也更加豐富。但是到目前為止，由于其較低的反應(yīng)活性，在這個(gè)領(lǐng)域很少有文獻(xiàn)報(bào)道。在2010年，Hartwig及其同事報(bào)道了一種不經(jīng)過(guò)活化的芳烴氰化方法。在這個(gè)例子中，先是銥催化C-H硼酯化，再以Zn(CN)2作為氰源在銅的作用下進(jìn)行氰化反應(yīng)。最近，Wang及其同事報(bào)道了用鐵催化的用一種三氟甲基芳基氰化碘代物（DFCT）作為氰源的直接氰化方法?；趯?duì)以上的思考，通過(guò)銅催化的利用乙腈為氰源的芳烴氰化反應(yīng)。并且研究表明，在乙腈的活化作用中，Cu/TEMPO體系起到一個(gè)很重要的作用。
從安全和原子經(jīng)濟(jì)性的角度考慮，乙腈是一種更具吸引力的氰源，因?yàn)樗梢员苊馐褂酶叨拘缘慕饘偾杌锖徒Y(jié)構(gòu)復(fù)雜的親電子氰源。然而，由于相對(duì)于烷烴C-C鍵（ca. 83 kal/mol），較高的CH3-CN鍵解離能（133 kal/mol）使得這種C-C鍵的解離具有很大的挑戰(zhàn)性。彪仕奇最近公開(kāi)了一種銅催化的含有導(dǎo)向基團(tuán)的用乙腈作為氰源的芳基C-H鍵氰化方法。尤其值得注意的是，(Me3Si)2作為路易斯酸，在活化惰性的乙腈C-CN鍵中起著很重要的作用?；谝陨系墓ぷ?，可以使用CH3CN作為“CN”源進(jìn)行簡(jiǎn)單芳烴氰化反應(yīng)，這個(gè)策略是通過(guò)碘化作用活化簡(jiǎn)單芳烴，然后發(fā)生氰化反應(yīng)。然而，簡(jiǎn)單芳烴的碘化反應(yīng)通常在比較苛刻的條件下發(fā)生，比如強(qiáng)酸、過(guò)量的氧化劑或特殊的試劑。因此，通過(guò)碘化作用，用CH3CN作為氰化試劑的一鍋法氰化反應(yīng)是一種很有挑戰(zhàn)性的策略。
選擇現(xiàn)成的甲苯作為測(cè)試底物。為了確定轉(zhuǎn)化的反應(yīng)條件，天津乙腈生產(chǎn)工廠彪仕奇測(cè)試了一系列的路易斯酸、銅催化劑和氧化劑。首先，彪仕奇發(fā)現(xiàn)在Cu(NO3)2.H2O/(Me3Si)2催化條件下沒(méi)有產(chǎn)物，與此同時(shí)，在這樣的體系中乙腈C-CN鍵成功解離釋放出CN-離子，這表明在(Me3Si)2存在下乙腈是一種很有效的氰源。因此，對(duì)碘化試劑作用下甲苯的氰化反應(yīng)，彪仕奇篩選了各種路易斯酸。
令人高興的是，以NIS作為碘化試劑，在連續(xù)的碘化/氰化反應(yīng)中，Yb(OTf)3顯示出很好的反應(yīng)活性，得到產(chǎn)物3a 收率94%，鄰位和對(duì)位取代產(chǎn)物比例1:1.1。其他M(OTf)3鹽（M=Bi,Sc, Fe）可以有效地促進(jìn)甲苯的碘化作用，但是這些三氟甲磺酸鹽對(duì)氰化作用有更差的影響。
值得注意的是，Cu(ClO4)2（10 mol %）或Cu(OTf)2（10 mol %）作為路易斯酸，不僅可以促進(jìn)碘化反應(yīng)，也可以促進(jìn)氰化過(guò)程，分別得到91%和83%的收率，在氰化步驟中不需要其他銅催化劑，簡(jiǎn)單高效。這個(gè)結(jié)果表明， Cu(ClO4)2和Cu(OTf)2起到三個(gè)作用：碘化反應(yīng)的路易斯酸，C-CN鍵解離的的催化劑，以及促進(jìn)新的C-CN鍵的形成。
更換不同的氧化劑，天津乙腈生產(chǎn)工廠彪仕奇發(fā)現(xiàn)TEMPO在這個(gè)連續(xù)轉(zhuǎn)化的反應(yīng)中是表現(xiàn)最好的氧化劑。在以往的很多報(bào)道中是一種很好的氧化劑的Ag2CO3反應(yīng)收率適中。不加(Me3Si)2，收率降到29%，這表明乙硅烷對(duì)乙腈C-CN鍵的斷裂起很重要的作用。
